Kent, her biri ayrı surlarla çevrili dört mahalleden meydana geldiği için Antakya´yı "tetrapolis" (dördüz şehir) olarak nitelemiştir:
İlk iki mahalle krallığın kurucusu Seleukos I.Nikator tarafından Asi kenarında kurulmuş, birine Makedonyalılar ve Yunanlılar, öbürüne Suriyeliler yerleştirilmiş.
Ası nehri içinde bulunan üçüncü mahalle Seleukos II.Kallikinos (MÖ 246-226) tarafından kurulmuştur. Kral sarayı burada idi.
Epifania adı verilen dördüncü mahalle ise Silpius Dağı eteğinde, kente en parlak dönemi yaşatan Antiokhos IV. Epifanes (MÖ 175-164) tarafından kurulmuştur.
MÖ 195 yılında Antiokhos III. döneminde Kartacalı Anibal Antakya´yı ziyaret etti. Bu dönemde Antakya´nın bölgede ticari ve askeri yönlerden önemli bir yeri vardı. Seleucos Devletinin başkenti olmanın ayrıcalığını taşıyan kent görkemli yapılarla donatılmıştı. Antiokhos Epifanes kentte su kemeri, kent Kurulu binası, Jupiter Kapitolinus Tapınağı ve daha önceki devlet agorasından başka bir de ticaret agorası yaptırdı. O dönemde sadece Miletos ve Pergamon gibi büyük kentlerde iki agora bulunurdu. Meyve bahçeleri, muhteşem yapıları ve anıtları ile herkesi cezbeden şehirde sık sık şölenler ve olimpiyatlar düzenleniyordu. Başkentin yakınındaki Defne (Daphneia) villalarıyla, caddeleriyle çok güzel bir yazlık kentti. Kent sirk, tiyatro, han, halk hamamları, mermer caddeler, tapınaklar, çeşitli heykellerle süslenmişti. Buraya çoğunlukla hanedan mensupları ve yüksek sosyete gelirdi. MÖ 67 yılında Kilikya Valisi Markius Reks şehirde bir sirk yaptırdı.
