İlkçağlarda ve özellikle Roma-Bizans imparatorlukları döneminde Akdeniz havzasının en büyük şehirlerinden biri, olimpiyat oyunlarının düzenlendiği, kalabalık nüfuslu bir şehirdir. M.Ö. 40 tarihlerinde nüfus artışı sebebiyle şehir Tiyatroları genişletildi. Sık sık istilaya, salgın hastalıklara ve depreme maruz kalan şehirde aşırı nüfus kayıpları olmuştur. M.S. II. yüzyılda Antakya; Roma ve İskenderiye’den sonra 200.000–300.000 nüfusu ile imparatorluğun üçüncü büyük metropoliti durumunda idi. 528’deki büyük depremde halkın büyük çoğunluğu ölmüştür. Hatta şehrin 700 bin nüfusa ulaştığı, büyük depremle 250 bin, veba salgınıyla 100 bin insanın ölmesi sonucu nüfusun yarıya indiği yazılmaktadır. Dor göçlerinde ve çeşitli imparatorların iskân politikasıyla nüfus artışları görüldüğü gibi Moğol istilası sırasında Moğolların korkusundan şehre birçok Hristiyan ve Müslüman sığındı, nüfus bu yüzden artış göstermiştir de.
Antakya, Memlûk idarî taksimatında Suriye niyabetini oluşturan vilâyetlerden Halep nâibliğine bağlıydı. Osmanlıların bölgeyi fetihleri sırasında ise bu durumunu koruyordu. Yavuz Sultan Selim´in Mısır Seferi sırasında Osmanlı hâkimiyetine geçen Antakya Halep eyaletinin sancaklarından birini teşkil etti ve bu sancağın merkezi oldu. XVI. yüzyılda Antakya şehrinin Halep vilâyetiyle birlikte defalarca sayımı yapıldı. Bu tahrirlere göre şehrin nüfusunda 1527´den 1589´a kadar büyük bir değişme olmadı. 1527’de şehir 1006 hane. 131 mücerred (bekâr) 1537´de 1196 hane, 265 mücerred: 1552´de 1087 hane, 395 mücerred; 1570´te 1074 hane. 387 mücerred; 1589´da ise 1064 hane. 511 mücerret nüfusa sahipti. Bu rakamlara göre evli (hane) nüfus nispetinde 1537 yılı hariç büyük bir artış olmadığı, mücerred nüfusta az bir artış meydana geldiği anlaşılmaktadır.
Mahalle sayısı ise yirmi iki yirmi dört arasında değişmekteydi. Bunlardan Debbûs (Dörtayak). Haraca Bekir ve Hallâbünnemle (Basaliye) mahalleleri Osmanlı fethinden sonra kurulmuştu. Bugün birçoğu unutulan, bir kısmının da adı değişen mahalleler arasında Dörtayak, Habîbünneccâr, Kastal, Şirince Pınar, Meydan, Mahsen, Câmi-i Kebîr adları hâlâ bilinenleri teşkil eder. Diğer mahalleleri ise Cülâhân, İmranoğlu, Keşkekoğlu veya Habîbünneccâr Şönbikoğlu. Saha, Paşa. Mukbil, Sofular Şeyh Hamza Süveyka-yı İbn Hümmara, Şeyh Kasım, Kanavâtî. Sarı Mahmut, İbn Seb´ Zeytinoğlu adlarını taşımaktaydı. XVI. yüzyıl boyunca bunların en kalabalıkları Habîbünneccâr Cülâhân, Dörtayak, Kanavât ve 1552´den sonra adına rastlanmayan Haraççı Bekir mahalleleriydi. Bütün bu mahalleler sur içinde yer alıyor. XIX. yüzyıl ortalarına kadar sur dışında pek mahalle bulunmuyordu. 1838´de Antakya´yı gezen M. Georges Robinson, sadece köprünün diğer yakasında adı dahi olmayan bir mahalleden bahseder. Burası vaktiyle Selâmet mahallesi denen bugünkü Cumhuriyet mahallesidir.
XVI. yüzyılda gayrimüslim nüfusu bulunmayan Antakya önemli bir geçit mevkii durumundaydı. Nitekim köprübaşında giren ve çıkan mallardan Bac vergisi alınıyordu ve bu vergi XVI. yüzyıl başlarında 4500 akçe iken daha sonra 12.000 akçeye yükselmişti. Ayrıca şehirde, alınan vergilere göre, at ve esir pazarı, mezbaha, boyahane, tabakhane, başhane ve iplik pazarı bulunuyordu. Yine ham bez tellâllığı, sadeyağ, pekmez, bal, incir, pirinç ve hububat kapanı, kara gümrüğü, ipek dolabından da vergi alınıyordu. Halep´ten şehre gelen Yahudi ve Hristiyanlar dolayısıyla meyhane resmi tahsil ediliyordu.
Şehrin nüfusu hakkında bilgi vermeyen Evliya Celebi burayı sekiz saraylı, mâmur haneleri Asi nehri tarafında yer alan, müstahkem surlara sahip sulak bir yer olarak tarif eder. Kâtib Celebi ise Antakya içinde yedi çarşının bulunduğunu, bunların üçünün üstü kapalı olduğunu, şehrin ortasındaki kilisenin kapısı üzerinde iki çalar saat yer aldığını yazar. Fransız seyyah Tavernier şehri görmeye değer bulmamış. Asi’nin ulaşıma elverişli olmaktan çıkmasıyla sönük bir yer haline geldiğini belirtmiştir. 1838´de Robinson Antakya´nın nüfusunu 6000 olarak gösterir. 1867´de Cevdet Paşa Antakya´da 8775 Müslüman, 1129 gayrimüslim nüfusun bulunduğunu yazar.
